科技日报记者 张佳星
用“峰回路转”和“另辟门路”来形容近一段期间让人猜疑的阿尔茨海默病（AD，又叫老年痴呆症）再适合不外——
一款正在研发的新药aducanumab，曾颁布发表在AD临床实验上掉败，日前颠末数据再评估后，又以为部门数据可以证实药物有用。这一峰回路转，使其背后的假说也有了但愿。
11月2日，国度药品监视办理局有前提核准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）上市注册申请，用于轻度至中度AD，改良患者认知功能。这一AD新药的研发被以为另辟门路、倾覆性揭露了靶向脑肠轴的抗AD病发的全新机制。
被平易近间俗称为“老胡涂”的AD，为何在机理上也使人胡涂？今朝的假说为何扭捏不定？医治AD的研究标的目的事实在哪里？11月4日，科技日报记者连线采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。
在现象层面谈机理，轻易“胡子眉毛一把抓”
痴呆症是临床表示，它背后的缘由却可以多种多样。“β淀粉卵白的沉积、缺血或遗传等都可能造成神经元的毁伤，终究引发痴呆症的产生。”张旭说，但极可能它们背后的机理其实不不异。
这就比如都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是细菌引发，有的是病毒引发，而有的多是过敏。
有资料显示，AD是痴呆症的一种，针对AD若何病发此刻首要存在三种假说：淀粉卵白级联假说、APOE4假说和Tau卵白假说。
淀粉卵白级联假说，由英国伦敦年夜学学院的约翰·哈迪（John Hardy）提出，他以为该疾病肇端于脑内β淀粉卵白的构成，而神经环绕纠缠、神经元细胞灭亡、记忆力弱退和痴呆症都是淀粉卵白对脑内粉碎引发的二级事务。这一假说以为β淀粉卵白是病因。
近20—30年来，以针对β淀粉卵白为靶标的AD医治研究都以掉败了结，礼来、默克、辉瑞等都在这一范畴折戟。研究发现，AD患者的神经系统中确切存在多种毛病折叠卵白，进而组成不成溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的成果是，以消弭β淀粉卵白为方针的尝试药物组与抚慰剂组没有明显差别。人们起头思疑，消弭这些卵白能不克不及恢复认知。另外一种多是，β淀粉卵白不是诱因此是成果。
“今朝，β淀粉卵白的沉积是临床上诊断AD的独一标记，但临床上也存在β淀粉卵白有沉积，却不产生神经退行等症状的环境。”张旭暗示，β淀粉卵白是因仍是果的题目，今朝并没有定论。
第二种假说与一个名为APOE4的基因相干，假说提出者发现携带APOE4基因将会年夜年夜增添AD风险，携带一个基因拷贝会使风险进步4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险进步12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取，持久营养摄取不足可能引发得病。
“缺血多是痴呆症的另外一种诱因，即血管性痴呆症，它与β淀粉卵白可能没有直接关系。”张旭说，“这启迪我们，在临床现象上，应经由过程进一步诊断，对有痴呆症表示的患者加以辨别。”
第三种Tau卵白（微管相干卵白）假说发现，Tau卵白的过度磷酸化会致使神经元内缠结的构成，导致微管脱落并影响神经递质和其他物资在神经元内的运输，进而致使突触退化、神经元的灭亡。
以往研究证实Tau卵白的过度磷酸化最早使得年夜脑的海马区受累。张旭告知记者：“在临床诊断进程中，Tau卵白的量可以用于对海马皮层的影响作为参考指标，用于辅助诊断AD的特征，为医治给出相对细分的参考。”
将所有关于痴呆症和AD的假说同一到一个比力范围，轻易“胡子眉毛一把抓”，它们其实不长短此即彼的关系，而是试图从分歧的角度回覆统一个题目。“AD只是痴呆症中的一种，它作为代表性疾病，对其病因的研究一向在进行，经由过程阐发良多细节试图还原这个病的系统机理，但今朝并没有找到谜底。”张旭说，神经退行性疾病的题目规模很普遍，也极可能终究发现其实不是统一个病因。
神经退行性疾病研究，今朝仍处在“瞽者摸象”阶段
对年夜脑中呈现的神经退行性疾病研究，今朝仿佛正处在碎片化的“瞽者摸象”阶段。有无可能从纷纷的细节中跳脱出来，找到提纲挈领的角度呢？
所谓政府者迷、傍观者清。科学家起头存眷痴呆以外的病理现象，有研究显示，AD患者的脑内存在异常高程度的炎性因子及其相干免疫炎性的标记物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。
虽然今朝仍不清晰炎性因子是由于有了AD的病症以后机体的防卫，仍是AD的原由，但可以测验考试断根炎性因子，看是不是能改良认知功能。
“在持久的临床实践中，很多药物被慢慢发现可以或许经由过程对免疫系统发生影响进而延缓病症。”张旭说。
据GV-971发现人、中国科学院上海药物研究所耿美玉传授此前先容，GV-971抗AD感化机制怪异，除按捺β淀粉样卵白以外，还可以经由过程调控肠道菌群下降脑内炎症反映。该制剂可以或许靶向AD病发的多个环节，多靶点一齐发力，既能针对重点也能统筹年夜局。
可见，固然对AD病发的机理仍不肯定，但愈来愈清楚的一点是，对于AD的妙药不是“单线程”，而是“多面手”。
“近年，已有研究从理论上证实GV-971对体内发生结果的机理，但全部机理仍需要进一步研究，还没有画出一个完善的‘联系图’。”张旭暗示，但这个药物的获批和此后的临床利用，将为后续展开更年夜范围的临床研究给出无穷的可能和广漠的研究标的目的。
解密复杂脑疾病机理，人类的研究只进步了一小步
拆解仍是整合？朋分地研究仍是系统地研究？生物医学范畴的研究思绪一向在其间扭捏。对年夜脑的研究、神经系统疾病的机理解析，哪一种思绪又会更适合呢？
纵不雅AD的应对思绪，从全无所闻到抓到唯一简直定性“标记物”，人类的研究进步了一小步，一向逗留在朋分的研究阶段，今朝仍需要有进一步的研究存眷在寻觅更新的有肯定性的标记物上。
而下一阶段，更年夜的收成也许会呈现在系统性研究阶段。“GV-971的呈现，为增进根本研究供给了一个标的目的和手段。”张旭说，它所感化的也许是神经退行性疾病的首要感化通路，它带来的启迪在于代谢系统、免疫系统都可能经由过程脑肠轴的感化对年夜脑发生影响，而具体具体的机制仍需进一步摸索。
“在具体临床实行上，我们也注重到，对AD的研究应当从临床的泉源进行细分，在细分数据的根本上，随后再进行根本研究的进一步摸索。”张旭说，只有将患者的病因进行细分，才能解答病理进程与正常的朽迈进程有甚么区分等题目。行将启动的中国脑打算也将推动此类公共卫生范畴的年夜范围、多中间的查询拜访研究，从泉源细分，将为解密复杂脑疾病机理打下加倍有指向性、加倍安稳的理论根本。
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