日前，日本大阪大学研究团队在全球首次使用人体来源的诱导多能干细胞（iPSC）定向分化的角膜上皮细胞片，修复角膜缘干细胞缺乏症视力障碍患者的角膜，并计划于今年启动更大规模临床试验，以评估疗效。相关研究近期发表在国际学术期刊《柳叶刀》上。
同期，北京大学教授邓宏魁团队在国际学术期刊《细胞》发表研究论文，首次报道利用化学重编程iPSC制备的胰岛细胞移植，成功治愈1型糖尿病的临床研究成果，表明iPSC技术临床应用的安全性和功能性。
“近年来，iPSC的基础研究和临床研究发展迅速，在疾病的体外模型构建、药物筛选、细胞治疗等方面展现出巨大的应用潜力。”重庆医科大学基础医学院教授、附属儿童医院iPSC研究中心负责人赵明明在接受科技日报记者采访时说，iPSC技术研究将推动再生医学实现新的飞跃。
“全能”细胞应用广泛
胚胎干细胞（ESC）是一种全能干细胞，是再生医疗应用的最佳材料。然而，在获取人类ESC时，严重伤害甚至杀死胚胎难以避免，因此人类ESC的获取受到伦理和法律的双重约束。
2006年，日本科学家山中伸弥借助4种重编程因子，成功将小鼠皮肤成纤维细胞转换成类似ESC的多能性干细胞——iPSC，有效地规避了ESC面临的伦理问题。他也因此获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。2009年，中国科学家周琪等人利用iPSC克隆出存活并具有繁殖能力的小鼠，在国际上首次证实iPSC与ESC一样具有全能性。
赵明明告诉记者，iPSC的全能性主要体现在两大方向：一是iPSC来源于成体细胞，能保留原有成体细胞的遗传信息，可作为构建疾病体外模型的细胞来源。二是iPSC具有高分化潜能，理论上可分化为人体所有特定细胞类型，免疫排斥反应较低，能为再生医疗提供理想的细胞来源。
北京大学人民医院眼科副主任医师、角膜病专业组组长李方烃介绍，大阪大学研究团队和邓宏魁团队的最新研究成果就是iPSC在再生医学领域的具体应用。两个研究团队将提取的人体体细胞重编程为iPSC，再分别转分化为角膜上皮细胞植片和胰岛细胞移植到患者体内，实现对角膜缘干细胞缺乏和糖尿病的治疗。
此外，iPSC的易得性和遗传稳定性，使其在体外疾病模型构建和药物筛选方面同样大放异彩。李方烃说，许多疾病的发病机制复杂，研究人员借助iPSC技术在体外培养特定细胞，能更直观精确地了解疾病的病理机制，从而进行个体化药物筛选和精准医疗策略开发。例如在神经领域，研究人员将来源于人类的iPSC诱导成运动神经元、多巴胺能神经元，分别建立了肌萎缩性侧索硬化模型和帕金森病模型，开辟了相关疾病机制研究的新方向。
研究成果层出不穷
“自2006年iPSC诞生以来，科学界对它的研究日益深入，相关研究可谓百花齐放。”温州医科大学干细胞研究所研究员潘少辉说，中国、日本和美国是iPSC研究的主要力量，不论是在重编程机制研究，还是在神经谱系、血液系统等领域的细胞疗法上，都取得诸多成果。
潘少辉介绍，作为iPSC研究的起源国，日本已有多项利用iPSC进行疾病治疗的临床研究。2014年，日本一研究团队完成了世界首例针对老年黄斑变性疾病的iPSC治疗，开创iPSC临床研究先河；2018年，京都大学iPSC研究所使用患者来源的iPSC衍生的血小板，开展再生障碍贫血疾病治疗的临床研究；迄今为止，大阪大学研究团队已完成多例iPSC心肌薄膜移植手术，为重度心功能不全治疗提供丰富的临床试验依据。
记者了解到，我国相关领域的研究始于2012年左右。虽起步略晚，但发展较为迅速，许多团队已开展一系列基础研究和临床应用研究。赵明明说，我国不少研究团队从临床需求出发，在iPSC诱导分化研究，以及将iPSC应用于糖尿病、慢性终末心力衰竭和罕见病治疗的临床研究方面取得丰硕成果。他举例，邓宏魁团队率先研发化学重编程技术，即使用化学小分子制作iPSC，具有高度可控、操作简便等优势，有效破解传统的细胞重编程方法可能导致的随机基因整合和致癌基因等问题。
为进一步挖掘iPSC技术在儿童罕见病机制研究、组织器官再生、个体化医疗等领域的潜力，2024年8月，重庆医科大学附属儿童医院iPSC研究中心成立，致力于建立罕见病iPSC储存库、探索体外疾病模型构建等。赵明明说：“相关研究有望为罕见病患者带来新的治疗希望。”
临床应用道阻且长
“当前，几乎所有iPSC研究都处于临床Ⅰ期、Ⅱ期实验阶段，距离临床转化应用还有很长的路要走。”陆军军医大学西南医院江北院区眼科主任何翔宇认为，要实现iPSC临床应用，亟待突破iPSC存在的免疫排斥、成瘤风险以及iPSC技术诱导分化效率低等发展困境。
何翔宇介绍，陆军军医大学西南医院眼科团队最新的研究方向是用患者来源的iPSC治疗遗传性视网膜变性疾病。研究团队发现，如果患者存在基因缺陷，用其细胞制备的iPSC及诱导的治疗细胞也存在相应基因缺陷，这导致iPSC在植入患者体内后将产生免疫排斥反应。
据了解，日本在完成全球首例视网膜疾病iPSC疗法移植手术后发现，iPSC和分化后的视网膜细胞存在两处基因突变，具有一定成瘤风险。研究团队随后宣布停止这项临床试验。iPSC的成瘤性随之引发科学家广泛关注。
何翔宇解释说，一方面，诱导体细胞重编程为iPSC所使用的多能性基因已被证实是原癌基因，参与肿瘤的形成；另一方面，在体外培养iPSC过程中，也会产生核型异常等基因突变。虽然化学重编程技术能有效避免细胞癌变，但又存在诱导时间长、效率低的缺陷。
“目前，iPSC重编程机制仍不明确，有待进一步研究。”赵明明建议，各领域研究人员和相关科技型企业应形成合力，研发更高效的诱导方法以提高iPSC诱导分化效率，并制定规范的iPSC质检标准，加快推进iPSC走向临床应用和产业化发展。